“從臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)到IIT（研究者發(fā)起的臨床試驗(yàn)），整個(gè)行業(yè)仍需要1–2年的數(shù)據(jù)積累和系統(tǒng)優(yōu)化，才能逐步形成更成熟、有優(yōu)勢(shì)的in vivo CAR-T技術(shù)路徑。”在近日舉行的第二屆中國(guó)細(xì)胞與基因治療大會(huì)中，康希諾生物（06185.HK）副總經(jīng)理王浩猛向時(shí)代周報(bào)等媒體表示。

2025年以來(lái)，體內(nèi)CAR-T（in vivo CAR-T）賽道熱度飆升，年初至今，全球醫(yī)藥行業(yè)已經(jīng)產(chǎn)生三筆重磅體內(nèi)CAR-T療法交易，阿斯利康、艾伯維和吉利德三家跨國(guó)藥企巨頭紛紛入局體內(nèi)CAR-T賽道。

3月17日，阿斯利康宣布以最高達(dá)10億美元的總對(duì)價(jià)收購(gòu)EsoBiotec的所有已發(fā)行股權(quán)。EsoBiotec專(zhuān)有的工程化納米抗體慢病毒（ENaBL）平臺(tái)用于過(guò)繼細(xì)胞療法。通過(guò)直接在患者體內(nèi)對(duì)免疫細(xì)胞進(jìn)行工程改造，EsoBiotec的體內(nèi)療法有潛力解決與傳統(tǒng)細(xì)胞療法相關(guān)的許多障礙，只需單次靜脈注射，降低治療的復(fù)雜性和生產(chǎn)時(shí)間，從而讓更多患者能夠接受治療。

6月30日，艾伯維宣布以高達(dá)21億美元的現(xiàn)金收購(gòu)體內(nèi)CAR-T公司Capstan Therapeutics，這是繼阿斯利康之后的體內(nèi)CAR-T領(lǐng)域第二筆大額并購(gòu)案。通過(guò)此項(xiàng)交易，艾伯維將獲得Capstan公司包括脂質(zhì)納米顆粒（tLNP）在內(nèi)的核心平臺(tái)技術(shù)。該技術(shù)可通過(guò)重新編程細(xì)胞治療疾病，在自身免疫性疾病領(lǐng)域具有較大潛力。

8月21日，吉利德公司旗下的Kite宣布已達(dá)成最終協(xié)議，以3.5億美元收購(gòu)開(kāi)發(fā)in vivo CAR-T療法的私營(yíng)生物技術(shù)公司Interius Bio Therapeutics。此次收購(gòu)?fù)ㄟ^(guò)整合Interius的體內(nèi)集成平臺(tái)，補(bǔ)充了Kite在細(xì)胞治療的管線(xiàn)。這種方法可以直接在患者體內(nèi)產(chǎn)生CAR-T細(xì)胞，并通過(guò)將DNA插入患者的基因組中提供更持久的治療效果。

據(jù)《2024-2030年中國(guó)CAR-T免疫細(xì)胞治療行業(yè)市場(chǎng)深度分析及投資潛力預(yù)測(cè)報(bào)告》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)《報(bào)告》）介紹，CAR-T療法具有多種傳統(tǒng)藥物不具備的優(yōu)點(diǎn)。相較于化療藥物和靶向藥物，CAR-T的靶向性更強(qiáng)，并且可以通過(guò)技術(shù)修飾達(dá)到多靶向的目的。對(duì)于相同的靶點(diǎn)，CAR-T細(xì)胞均可進(jìn)行特異性結(jié)合。由于CAR-T細(xì)胞中加入促進(jìn)T細(xì)胞增殖與活化的基因序列，能保證T細(xì)胞進(jìn)入體內(nèi)后還可以增殖，可以長(zhǎng)期在體內(nèi)存活，使患者具有長(zhǎng)期的免疫功能。

《報(bào)告》分析稱(chēng)，歸功于CAR-T治療血液瘤展現(xiàn)出的優(yōu)異的療效以及支付手段的多樣化提高患者的可負(fù)擔(dān)性，全球CAR-T免疫細(xì)胞治療市場(chǎng)規(guī)模已從2018年的3.4億美元增長(zhǎng)到2023年的38.1億美元，期間復(fù)合年增長(zhǎng)率達(dá)62.14%。

但與此同時(shí)，患者可及性仍然是CAR-T療法推廣的重大難題，目前主流的體外CAR-T療法由于制造周期長(zhǎng)、操作復(fù)雜且成本較高，導(dǎo)致定價(jià)高昂，例如諾華的Kymriah定價(jià)為47.5萬(wàn)美元，國(guó)內(nèi)產(chǎn)品中復(fù)星醫(yī)藥（600196.SH、02196.HK）子公司復(fù)星凱特和藥明巨諾（02126.HK）的CAR-T療法的定價(jià)分別為120萬(wàn)元和129萬(wàn)元。

相比之下，體內(nèi)CAR-T療法旨在通過(guò)將編碼CAR的基因直接遞送至患者體內(nèi)的T細(xì)胞，實(shí)現(xiàn)CAR-T細(xì)胞的原位生成，省略了體外擴(kuò)增與回輸環(huán)節(jié)，從而顯著簡(jiǎn)化治療流程、縮短制備周期，有望大幅降低治療成本。

在體內(nèi)CAR-T技術(shù)領(lǐng)域，遞送系統(tǒng)的選擇成為首要問(wèn)題，目前主要的技術(shù)路線(xiàn)包括LNP遞送、病毒遞送和物理遞送等方式。王浩猛指出，從疫苗免疫學(xué)與多技術(shù)平臺(tái)融合的角度，無(wú)論是病毒載體還是非病毒載體路線(xiàn)，均需進(jìn)一步驗(yàn)證，行業(yè)仍需時(shí)間積累數(shù)據(jù)以明確優(yōu)勢(shì)方向。

“在病毒載體方面，關(guān)鍵挑戰(zhàn)在于安全性風(fēng)險(xiǎn)控制。可能的解決方案包括對(duì)病毒表面進(jìn)行靶頭修飾，以提升靶向性和特異性，從而有望降低使用劑量；而非病毒載體（如LNP及其他聚合物）則依賴(lài)化學(xué)工程、免疫學(xué)等多學(xué)科交叉，需建立類(lèi)似ADC藥物的高通量模塊篩選體系，并完善多組分配比和多維度評(píng)價(jià)模型。”王浩猛分析稱(chēng)。

兩大遞送路線(xiàn)如何選擇？

在體內(nèi)CAR-T的主要遞送系統(tǒng)中，慢病毒載體最早是以人類(lèi)免疫缺陷病毒（HIV）為基礎(chǔ)改裝而來(lái)的一種相對(duì)安全高效的基因治療載體。

目前，國(guó)內(nèi)有不少企業(yè)從事慢病毒載體路線(xiàn)開(kāi)發(fā)，如EsoBiotec的ESO-T01產(chǎn)品，就有深圳普瑞金參與開(kāi)發(fā)，此外馴鹿生物、濟(jì)因生物、易慕峰生物、傳奇生物（LEGN.NASDAQ）也在慢病毒載體路線(xiàn)有布局。

慢病毒載體路線(xiàn)外，另一類(lèi)LNP路線(xiàn)遞送的均為可生成CAR的mRNA，mRNA在細(xì)胞內(nèi)指導(dǎo)蛋白的生成，可以規(guī)避永久性基因改變的風(fēng)險(xiǎn)，因而具有更高的安全性。國(guó)內(nèi)企業(yè)基于LNP路線(xiàn)布局體內(nèi)CAR-T領(lǐng)域的企業(yè)較多。

在上述大會(huì)中，環(huán)碼生物CEO湯辰翔指出，在目前CAR-T療法的研發(fā)中，病毒載體與非病毒載體是兩大主要技術(shù)路徑。病毒載體雖然可實(shí)現(xiàn)CAR基因的長(zhǎng)期穩(wěn)定表達(dá)，但其整合特性可能帶來(lái)潛在安全性風(fēng)險(xiǎn)，例如基因組插入突變，盡管已有臨床研究初步驗(yàn)證其可行性。

相比之下，全球范圍內(nèi)非病毒載體配合RNA的技術(shù)路線(xiàn)仍處于早期階段，雖面臨多重挑戰(zhàn)，但因其較低的安全性風(fēng)險(xiǎn)，更適用于對(duì)安全性要求較高的領(lǐng)域，如自身免疫疾病。湯辰翔認(rèn)為，首先，如何在高分裂活性的T細(xì)胞中實(shí)現(xiàn)足夠持久和高效的CAR表達(dá)是一大難點(diǎn)。“作為解決方案之一，環(huán)形RNA因其結(jié)構(gòu)穩(wěn)定、表達(dá)持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)，有望彌補(bǔ)非病毒載體在持久性方面的不足。”

同時(shí)，遞送系統(tǒng)本身也存在挑戰(zhàn)。湯辰翔分析稱(chēng)，LNP載體具有一定的毒性，治療窗口相對(duì)較窄，目前人體數(shù)據(jù)仍然有限，需進(jìn)一步驗(yàn)證。“此外，靶向遞送策略進(jìn)一步增加了系統(tǒng)復(fù)雜性，是否采用偶聯(lián)方式、靶頭靶點(diǎn)的選擇、抗體篩選與偶聯(lián)工藝等，均顯著提高了研發(fā)與CMC（化學(xué)、制造與控制）難度。”

在上述大會(huì)中，多寧集團(tuán)技術(shù)顧問(wèn)、Branca Bunús首席技術(shù)官何鐘磊認(rèn)為，慢病毒載體在體內(nèi)外CAR-T制備中仍存在尚未被充分認(rèn)知的潛力和問(wèn)題，盡管其技術(shù)復(fù)雜度高、與理想載體存在明顯差距，但從實(shí)際案例中發(fā)現(xiàn)，慢病毒在生產(chǎn)過(guò)程中某些關(guān)鍵參數(shù)，如組裝效率或生產(chǎn)細(xì)胞的膜組成可能顯著影響其最終功能。

“例如，在使用某試劑改進(jìn)慢病毒制備工藝后，其對(duì)癌細(xì)胞的體外殺傷效率從40%提升至80%，而常規(guī)質(zhì)量指標(biāo)如感染滴度卻未呈現(xiàn)顯著差異。這表明慢病毒在安全性、效率機(jī)制等方面仍有深入挖掘的空間，其技術(shù)瓶頸并非不可突破，關(guān)鍵取決于研發(fā)投入的價(jià)值判斷。”何鐘磊分析稱(chēng)。

在非病毒載體方面，何鐘磊指出，LNP目前存在毒性問(wèn)題，尤其在靜脈全身給藥時(shí)治療窗口狹窄，高劑量下易引發(fā)嚴(yán)重毒性反應(yīng)，限制其臨床應(yīng)用。

何鐘磊認(rèn)為，雖可通過(guò)調(diào)整陽(yáng)離子脂質(zhì)、膽固醇等組分以?xún)?yōu)化結(jié)構(gòu)，但LNP的系統(tǒng)性遞送毒性根源復(fù)雜，并非僅通過(guò)化學(xué)修飾即可徹底解決。“相比之下，聚合物載體具有結(jié)構(gòu)多樣、設(shè)計(jì)靈活、組裝簡(jiǎn)單等優(yōu)勢(shì)，在臨床前研究中展現(xiàn)出潛力，但目前距真正應(yīng)用于體內(nèi)CAR-T治療仍有一定距離。”

“未來(lái)in vivo CAR-T的發(fā)展不應(yīng)局限于慢病毒或LNP等現(xiàn)有體系，而應(yīng)積極拓展更多類(lèi)型的病毒與非病毒遞送路徑，通過(guò)多元化的技術(shù)布局與持續(xù)攻關(guān)，為臨床轉(zhuǎn)化提供更安全、高效的解決方案。”何鐘磊強(qiáng)調(diào)。

或逐步拓展至更多適應(yīng)證

從當(dāng)前技術(shù)路徑的推演方向來(lái)看，對(duì)于未來(lái)in vivo CAR-T技術(shù)應(yīng)用的定位，王浩猛認(rèn)為，在目前技術(shù)路徑推演下，in vivo CAR-T在血液腫瘤及免疫疾病領(lǐng)域的未來(lái)定位主要取決于其可及性與支付體系支持。

“相較于現(xiàn)有CAR-T療法，in vivo路徑在用藥成本、治療周期及‘現(xiàn)貨型’供應(yīng)方面具備顯著優(yōu)勢(shì)，有望實(shí)現(xiàn)患者覆蓋范圍的指數(shù)級(jí)擴(kuò)展。從臨床需求、注冊(cè)審批到商業(yè)化流通，該技術(shù)均顯示出更強(qiáng)可行性。”王浩猛表示。

同時(shí)，王浩猛也強(qiáng)調(diào)，未來(lái)需借助商業(yè)保險(xiǎn)等多元支付手段，彌補(bǔ)創(chuàng)新療法與患者可負(fù)擔(dān)性之間的差距，從而推動(dòng)in vivo CAR-T真正走向臨床普及與國(guó)際化應(yīng)用。

從當(dāng)前技術(shù)發(fā)展路徑而言，湯辰翔指出，in vivo CAR-T在血液腫瘤和自身免疫性疾病領(lǐng)域具有顯著的平臺(tái)型技術(shù)潛力，現(xiàn)階段，該技術(shù)正以CD-19這一經(jīng)典靶點(diǎn)為首要研究對(duì)象，開(kāi)展概念驗(yàn)證研究。“一旦驗(yàn)證成功，其應(yīng)用范圍將大幅擴(kuò)展，不僅可覆蓋CD-20、BCMA等多個(gè)靶點(diǎn)及不同靶點(diǎn)組合，還可能拓展至衰老細(xì)胞清除、抑制炎癥乃至治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和肝纖維化等更廣泛疾病領(lǐng)域。”

湯辰翔認(rèn)為，與傳統(tǒng)病毒載體相比，非病毒載體系統(tǒng)在體內(nèi)應(yīng)用的安全性更高，其目標(biāo)是通過(guò)一至兩針注射實(shí)現(xiàn)B細(xì)胞的深度清除，并力爭(zhēng)達(dá)到自身免疫性疾病患者的功能性治愈。“盡管疾病存在復(fù)發(fā)可能，但實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期緩解仍被視為一項(xiàng)重大突破，目前的研究數(shù)據(jù)顯示，單次給藥后可維持十幾天CAR-T陽(yáng)性率，表明該技術(shù)路徑具備臨床可行性。”

“總體而言，in vivo CAR-T的發(fā)展將分階段推進(jìn)，首先完成經(jīng)典靶點(diǎn)驗(yàn)證，繼而探索更多靶點(diǎn)與適應(yīng)證，最終邁向更廣泛的疾病治療和新型CAR設(shè)計(jì)。該技術(shù)有望顯著提升治療可及性、降低生產(chǎn)成本，并可能重新定義細(xì)胞治療的臨床應(yīng)用范式。”湯辰翔分析稱(chēng)。

元邁細(xì)胞聯(lián)合創(chuàng)始人、CEO陳一軍認(rèn)為，in vivo CAR-T目前正圍繞CD-19成熟靶點(diǎn)以及持續(xù)優(yōu)化遞送系統(tǒng)靶向性開(kāi)展自免疾病的研究，并有望逐步拓展至更多適應(yīng)證。“該技術(shù)與TCE（T細(xì)胞銜接雙特異性抗體）等新興模式共同構(gòu)成企業(yè)研發(fā)立項(xiàng)與管線(xiàn)組合的重要選擇，尤其對(duì)Biotech公司而言，因試錯(cuò)空間有限，技術(shù)路線(xiàn)和臨床適應(yīng)證的決策往往關(guān)乎生存。”

“行業(yè)中先驅(qū)企業(yè)如Capstan Therapeutics展示了in vivo CAR-T的成功可能性，也引發(fā)了大量跟隨布局，導(dǎo)致靶點(diǎn)或技術(shù)路徑競(jìng)爭(zhēng)激烈。在資本充裕時(shí)期，率先推進(jìn)的創(chuàng)新企業(yè)通常具備先發(fā)優(yōu)勢(shì)，跟隨創(chuàng)新也具有彎道超車(chē)的機(jī)會(huì)；然而在資本收緊環(huán)境下，策略選擇容錯(cuò)率降低，跟隨者行錯(cuò)踏空的風(fēng)險(xiǎn)更高。因此，企業(yè)需理性評(píng)估自身實(shí)力與平臺(tái)技術(shù)潛力，避免盲目追逐熱點(diǎn)。”陳一軍也坦言。

就適應(yīng)證布局而言，陳一軍指出，ex vivo與in vivo CAR-T乃至病毒與非病毒載體之間存在差異化應(yīng)用場(chǎng)景，不同技術(shù)適用于血液腫瘤、自身免疫疾病或?qū)嶓w瘤等不同領(lǐng)域，需結(jié)合臨床實(shí)際與組織特異性進(jìn)行考量。

“企業(yè)應(yīng)立足于專(zhuān)業(yè)能力與資源稟賦，選擇優(yōu)勢(shì)領(lǐng)域做深做實(shí)，而非追求全面覆蓋。最終，需從臨床價(jià)值與投資回報(bào)雙重目標(biāo)出發(fā)，以終為始，聚焦與深耕才是實(shí)現(xiàn)突破的關(guān)鍵路徑。”陳一軍強(qiáng)調(diào)。（林昀肖）