21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者 李佳英 廣州報(bào)道

一場(chǎng)圍繞抗血栓藥物吲哚布芬片的專利爭(zhēng)奪戰(zhàn)逐漸白熱化。

近期，上海陽(yáng)光醫(yī)藥采購(gòu)網(wǎng)發(fā)布一則公告：根據(jù)浙江省杭州市中級(jí)人民法院《民事判決書》【（2024）浙01知民初72號(hào)】，暫停部分企業(yè)生產(chǎn)的吲哚布芬片采購(gòu)資格。此次涉及的藥企包括湖南尚眾合生物醫(yī)藥有限公司、呋歐醫(yī)藥科技（湖州）有限公司兩家本土企業(yè)，以及進(jìn)口分包企業(yè)浙江賽默制藥有限公司。

值得注意的是，被上海陽(yáng)光醫(yī)藥采購(gòu)網(wǎng)公開(kāi)已暫停銷售的吲哚布芬片生產(chǎn)企業(yè)有五家，分別是浙江美迪深生物、九典制藥、浙江同伍生物、山東魯盛制藥、湖南尚眾合生物以及呋歐醫(yī)藥科技（湖州），還另有一家進(jìn)口分包企業(yè)浙江賽默制藥有限公司。

吲哚布芬片的上市可追溯至1986年，由Laboratórios Pfizer, Lda公司率先進(jìn)入葡萄牙，隨后登陸意大利、韓國(guó)、日本、澳大利亞等國(guó)家。這款老牌抗血栓藥物，正在中國(guó)市場(chǎng)被一眾仿制藥企爭(zhēng)得火熱。

國(guó)家藥品監(jiān)督管理局?jǐn)?shù)據(jù)查詢信息平臺(tái)顯示，截至目前國(guó)內(nèi)有超10家企業(yè)取得了吲哚布芬片的藥品注冊(cè)證書。玩家逐漸登場(chǎng)，專利絞索悄然收緊，相關(guān)爭(zhēng)議聚焦在晶型上。據(jù)華東醫(yī)藥披露，已有15家企業(yè)被其以侵權(quán)為由提起行政裁決或訴訟。

道可特律師事務(wù)所高級(jí)合伙人劉元霞告訴21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者，原研藥化合物專利到期后，首仿企業(yè)往往通過(guò)晶型、制劑工藝等“次級(jí)專利”筑起新的壁壘。多數(shù)情況下，次級(jí)專利是圍繞藥品的外圍進(jìn)行布局，并不涉及對(duì)于活性成分本身的改進(jìn)，因而要體現(xiàn)其創(chuàng)新性，更多需要具備預(yù)料不到的技術(shù)效果。

多位律師提醒稱，若只是換湯不換藥的微小調(diào)整，專利可能淪為企業(yè)延長(zhǎng)壟斷期的工具。當(dāng)仿制藥企濫用次級(jí)專利、筑起“專利叢林”，不僅可能抬高藥價(jià)，還會(huì)影響行業(yè)創(chuàng)新。

“未來(lái)的專利博弈如何在保護(hù)真正創(chuàng)新的同時(shí)，避免專利成為市場(chǎng)割據(jù)的工具；如何讓集采政策在知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)與民生需求間找到動(dòng)態(tài)平衡點(diǎn)，可能成為監(jiān)管者與企業(yè)共同面臨的長(zhǎng)期課題。”中國(guó)知識(shí)產(chǎn)權(quán)律師網(wǎng)首席律師、北京時(shí)代華地律師事務(wù)所高級(jí)合伙人徐新明向21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者強(qiáng)調(diào)。

戰(zhàn)火蔓延，晶型專利成關(guān)鍵

作為抗血栓形成的關(guān)鍵藥物，吲哚布芬片適應(yīng)證覆蓋動(dòng)脈硬化引起的缺血性心腦血管病變、靜脈血栓及血液透析血栓預(yù)防。

市場(chǎng)數(shù)據(jù)印證了其增長(zhǎng)潛力，吲哚布芬片正成為心血管用藥領(lǐng)域的“十億級(jí)”品種。藥融云數(shù)據(jù)顯示，2021至2023年間，全國(guó)醫(yī)院終端銷售額從7.45億元躍升至14.08億元，年均復(fù)合增長(zhǎng)率達(dá)37.4%；零售端同樣表現(xiàn)亮眼，2023年銷售額突破1億元大關(guān)。

國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局官網(wǎng)顯示，2020年12月，國(guó)內(nèi)首仿生產(chǎn)企業(yè)——華東醫(yī)藥全資子公司杭州中美華東制藥有限公司（以下簡(jiǎn)稱“中美華東”）申請(qǐng)了名為“一種吲哚布芬晶型X和晶型D及其制備方法”專利。

根據(jù)文件內(nèi)容，吲哚布芬晶型X和D在三種生物介質(zhì)中能穩(wěn)定存在，不會(huì)發(fā)生轉(zhuǎn)晶，這對(duì)于制劑處方的開(kāi)發(fā)過(guò)程中進(jìn)行體外溶出評(píng)估具有較大的意義。此外，晶型X和D結(jié)晶工藝重現(xiàn)性好，穩(wěn)定可控，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。圍繞吲哚布芬，中美華東還申請(qǐng)了吲哚布芬藥物組合物、吲哚布芬晶型E及其制備方法等多個(gè)專利。

但爭(zhēng)議隨之而來(lái)：業(yè)內(nèi)對(duì)晶型D的工業(yè)化可行性提出質(zhì)疑，認(rèn)為若無(wú)顯著技術(shù)效果，其創(chuàng)造性或難成立。

藥品專利保護(hù)的核心主要是基礎(chǔ)化合物專利、晶型專利和制劑專利。這次圍繞著吲哚布芬片的專利爭(zhēng)議便主要是晶型專利。

徐新明表示，基礎(chǔ)化合物專利是原研藥企的核心知識(shí)產(chǎn)權(quán)，仿制藥企往往采取申請(qǐng)晶型專利、制劑工藝等次級(jí)專利的方式獲得保護(hù)。其中，晶型是藥物保護(hù)的常見(jiàn)形式，晶型專利也被稱為原研藥知識(shí)產(chǎn)權(quán)的第二道防線，是除基礎(chǔ)化合物專利外原研藥重要的專利屏障。而藥物晶型的專利保護(hù)中側(cè)重點(diǎn)也幾經(jīng)變化，在近幾年的晶型無(wú)效宣告請(qǐng)求案中，大部分案件是因?yàn)椴痪邆鋭?chuàng)造性被宣告部分或全部無(wú)效。

面對(duì)專利爭(zhēng)議，華東醫(yī)藥亦積極行動(dòng)，其在2024年年報(bào)中透露，中美華東已就15家企業(yè)侵犯專利權(quán)事項(xiàng)分別向杭州市知識(shí)產(chǎn)權(quán)局、湖州市知識(shí)產(chǎn)權(quán)局、成都市知識(shí)產(chǎn)權(quán)局、南京市知識(shí)產(chǎn)權(quán)局提交行政裁決申請(qǐng)，要求立即停止侵權(quán)行為。除行政裁決申請(qǐng)之外，中美華東還向杭州市中級(jí)人民法院提起專利侵權(quán)訴訟，要求立即停止侵權(quán)行為并賠償損失。

專利戰(zhàn)更是打得火熱，據(jù)華東醫(yī)藥介紹，截至2024年年底，針對(duì)涉案專利已收到10名請(qǐng)求人向國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局提起的專利無(wú)效宣告請(qǐng)求，國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局已于2025年1月7日裁定1名請(qǐng)求人撤回?zé)o效請(qǐng)求結(jié)案通知書，并于2025年3月12日同時(shí)對(duì)5名請(qǐng)求人作出《無(wú)效宣告請(qǐng)求審查決定書》，維持涉案專利全部有效，其余案件目前還在審理中。

戰(zhàn)火升級(jí)，專利博弈背后存壟斷隱憂

在激烈的專利爭(zhēng)奪戰(zhàn)中，若專利間無(wú)實(shí)質(zhì)創(chuàng)新關(guān)聯(lián)，也可能被監(jiān)管部門視為延長(zhǎng)壟斷期的工具。

“僅憑獨(dú)特的微觀結(jié)構(gòu)特性通常不足以給發(fā)明帶來(lái)創(chuàng)造性，只有實(shí)質(zhì)性的創(chuàng)新能夠支撐其臨床價(jià)值時(shí)，才可以通過(guò)晶型專利獲得保護(hù)。”徐新明指出，若首仿企業(yè)申請(qǐng)的次級(jí)專利僅對(duì)已知晶型做微小調(diào)整（如結(jié)晶水?dāng)?shù)量差異但效果未變）或?qū)χ苿┕に囘M(jìn)行改善，或者申請(qǐng)其他無(wú)實(shí)質(zhì)性創(chuàng)新的專利，可能被認(rèn)定為“專利常青化”而構(gòu)成壟斷。

劉元霞進(jìn)一步舉例稱，具體首仿企業(yè)濫用市場(chǎng)支配地位的行為則可能包括，相關(guān)產(chǎn)品市場(chǎng)占有率異常偏高且定價(jià)不合理、通過(guò)次級(jí)專利發(fā)起系統(tǒng)性訴訟打壓競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手，構(gòu)建包括晶型、制劑、工藝等在內(nèi)的專利叢林阻礙仿制藥進(jìn)入。

在實(shí)際操作中，有些企業(yè)會(huì)對(duì)明顯不構(gòu)成侵權(quán)的產(chǎn)品提起訴訟，利用訴訟程序拖垮競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手；有的則在專利無(wú)效和侵權(quán)訴訟中對(duì)保護(hù)范圍作出不同的陳述，以期實(shí)現(xiàn)兩頭得利的目的。劉元霞透露，部分企業(yè)會(huì)精準(zhǔn)選擇在每輪藥品集采前發(fā)起訴訟，通過(guò)同時(shí)起訴多家競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手來(lái)干擾集采進(jìn)程。這一行為很可能導(dǎo)致競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手的集體退市，以實(shí)現(xiàn)其對(duì)行業(yè)的過(guò)度封鎖的不當(dāng)目的。

尤其，我國(guó)藥品集采中參與企業(yè)需承諾不侵權(quán)，否則要承擔(dān)撤網(wǎng)、取消中選資格等后果。例如，廣東東陽(yáng)光因利格列汀專利侵權(quán)被多地暫停掛網(wǎng)，成為首個(gè)因?qū)＠麊?wèn)題被集采淘汰的仿制藥企。

徐新明判斷，一個(gè)完整的專利博弈閉環(huán)是藥企通過(guò)自主晶型開(kāi)發(fā)實(shí)現(xiàn)技術(shù)突破，又用專利無(wú)效掃清障礙，最后借集采獨(dú)占期獲得溢價(jià)收益。

一如此次吲哚布芬片專利爭(zhēng)議也影響著數(shù)家藥企。2025年7月8日，上海陽(yáng)光醫(yī)藥采購(gòu)網(wǎng)最新公示，根據(jù)杭州市知識(shí)產(chǎn)權(quán)局《專利侵權(quán)糾紛案件行政裁決書》（浙杭知法裁字〔2025〕10號(hào)），暫停山東魯盛制藥有限公司生產(chǎn)的吲哚布芬片采購(gòu)資格。更早之前，2024年9月，浙江美迪深生物醫(yī)藥有限公司被暫停吲哚布芬片采購(gòu)資格。2025年2月，因?qū)＠麊?wèn)題，湖南九典制藥股份有限公司和浙江同伍生物醫(yī)藥有限公司生產(chǎn)的吲哚布芬片采購(gòu)資格被暫停。

根據(jù)21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道此前報(bào)道，杭州市知識(shí)產(chǎn)權(quán)局在2024年7月30日披露了一份裁決書。其中，華東醫(yī)藥全資子公司杭州中美華東制藥有限公司作為請(qǐng)求人，稱其向國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局專利局遞交的“吲哚布芬晶型D及其制備方法”已合法有效。依照相關(guān)規(guī)定，杭州知識(shí)產(chǎn)權(quán)局責(zé)令九典制藥、同伍生物立即停止使用、制造、銷售、許諾銷售侵權(quán)產(chǎn)品行為。

截至目前，因?qū)＠m紛被暫停銷售的生產(chǎn)企業(yè)已有五家，分別是浙江美迪深生物、九典制藥、浙江同伍生物、山東魯盛制藥、湖南尚眾合生物以及呋歐醫(yī)藥科技（湖州）。

行業(yè)生變，仿制藥企從破壁者到筑墻人

當(dāng)下，專利戰(zhàn)已從偶發(fā)沖突演變?yōu)槌B(tài)化的商業(yè)競(jìng)爭(zhēng)。尤其隨著2021年《中華人民共和國(guó)專利法》修正引入的“藥品專利鏈接制度”，中國(guó)醫(yī)藥知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)進(jìn)入新階段，將藥品上市審批與專利糾紛解決提前銜接，平衡原研藥企創(chuàng)新保護(hù)與仿制藥企市場(chǎng)準(zhǔn)入的需求。

原研藥化合物專利到期后，首仿企業(yè)往往通過(guò)晶型、制劑工藝等“次級(jí)專利”筑起新的壁壘。

在徐新明看來(lái)，仿制藥企的專利布局從 “突破壁壘” 轉(zhuǎn)向 “構(gòu)建壁壘”，其行為本質(zhì)已接近原研藥企的專利策略。

然而，這也催生了仿制藥市場(chǎng)新的競(jìng)爭(zhēng)形態(tài)，甚至出現(xiàn)仿制藥企之間的專利訴訟。除吲哚布芬片外，近期同處于專利風(fēng)波中的便有美阿沙坦鉀片。2025年1月26日，上海陽(yáng)光醫(yī)藥采購(gòu)網(wǎng)公告顯示，北京福元醫(yī)藥股份有限公司的美阿沙坦鉀片兩個(gè)規(guī)格產(chǎn)品因?qū)＠m紛被暫停采購(gòu)資格。

這款由武田制藥原研的血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARB）于2021年進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)，主要用于治療成人原發(fā)性高血壓。福元醫(yī)藥的美阿沙坦鉀片于2024年8月獲批上市，系首家視同通過(guò)一致性評(píng)價(jià)。另一家聯(lián)環(huán)藥業(yè)的80mg和40mg兩個(gè)規(guī)格美阿沙坦鉀片于2025年獲批上市。

聯(lián)環(huán)藥業(yè)援引的摩熵醫(yī)藥數(shù)據(jù)庫(kù)統(tǒng)計(jì)結(jié)果，血管緊張素II受體阻滯劑（ARB）類藥物歷史累計(jì)銷售額已突破近1700億元，其中單方制劑占比約60%；美阿沙坦鉀片作為該類別新銳，銷售額近年呈現(xiàn)爆發(fā)式增長(zhǎng)：2023年院內(nèi)銷售額同比激增超40倍，2024年前三季度增速仍達(dá)三倍以上。

由此看來(lái)，專利博弈能力正成為仿制藥企業(yè)新的競(jìng)爭(zhēng)力。劉元霞強(qiáng)調(diào)，專利競(jìng)爭(zhēng)激勵(lì)仿制藥企業(yè)重視研發(fā)創(chuàng)新，投入更多資源研究晶型、制劑工藝等，以獲得專利保護(hù)，提高藥品質(zhì)量和獨(dú)特性，推動(dòng)行業(yè)技術(shù)進(jìn)步。

以吲哚布芬片為例，21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道查詢多家藥企公告發(fā)現(xiàn)，苑東生物全資子公司成都碩德藥業(yè)有限公司、九典制藥分別為國(guó)內(nèi)第5、6家通過(guò)或視同通過(guò)仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的企業(yè)。

福安藥業(yè)則是先通過(guò)全資子公司福安藥業(yè)集團(tuán)重慶博圣制藥有限公司于2024年實(shí)現(xiàn)吲哚布芬原料藥獲批，再于2025年全資子公司福安藥業(yè)集團(tuán)湖北人民制藥有限公司獲吲哚布芬片藥品注冊(cè)證書，逐步完善產(chǎn)業(yè)鏈布局。

這也催生了多元化的競(jìng)爭(zhēng)策略，企業(yè)或是申請(qǐng)專利無(wú)效宣告，如10家企業(yè)挑戰(zhàn)華東醫(yī)藥的晶型專利；或是繞開(kāi)核心專利，如開(kāi)發(fā)新晶型或制劑工藝；再如提前布局原料藥換取更多空間，如福安藥業(yè)先獲批原料藥，再申請(qǐng)制劑。

然而，硬幣總有另一面。部分企業(yè)可能會(huì)過(guò)度依賴專利博弈來(lái)打壓競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手，既消耗了行業(yè)創(chuàng)新資源，也可能延緩藥品降價(jià)進(jìn)程。

“部分仿制藥企業(yè)通過(guò)構(gòu)建次級(jí)專利的專利叢林，狙擊其他競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手，導(dǎo)致部分企業(yè)產(chǎn)品停售，也阻礙了仿制藥的正常發(fā)展。此外，專利博弈能力強(qiáng)的仿制藥企業(yè)可能憑借專利優(yōu)勢(shì)抬高藥品價(jià)格，增加患者用藥負(fù)擔(dān)，與集采降低藥價(jià)、提高藥品可及性的目標(biāo)相悖。”劉元霞警示道，專利博弈的現(xiàn)象具有多面性。